Inicialmente,
López deu continuidade à política econômica de seu pai, o que
proporcionou certa prosperidade ao país. Entretanto, a obsessão
pelo papel que o Paraguai devia desempenhar nos assuntos da América
Latina levou o país à chamada Guerra da Tripla Aliança (Guerra
do Paraguai - 1865-1870) contra o Brasil, a Argentina e o Uruguai.
O país foi devastado durante a contenda, tendo morrido mais da
metade da população.
Apesar
de seu governo despótico, López ainda contava com o apoio do povo
quando morreu na batalha de Cerro Corá (1870). Depois de sua morte,
chegou a ser considerado um herói nacional por ter defendido o
Paraguai de vizinhos mais poderosos.